呼吸系统专题(一)：慢阻肺治疗缺口突出 PDE3／4及多疗法共破局
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2025-09-28 10:21:02
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慢阻肺具有高 发病率和死亡率，存在较大未满足需求。慢性呼吸系统疾病是全球主要致残和致死原因之一，其中慢阻肺（COPD）是最主要的慢性呼吸系统疾病，也是致死主要原因，全球/中国患病人数约3 亿/1 亿人。目前COPD 存在较大未满足需求， 标准治疗已经沿用相同药物（LAMA/LABA/ICS）长达40 年，而以上药物存在一定的肺炎/心血管/泌尿道等风险，急需新的治疗方案出现。
PDE3/4 抑制剂疗效突出、适用范围更广，迎来大额BD。2025 年7 月，默沙东以100 亿美元收购Verona，获得Ensifentrine；GSK 以总金额约125亿美元获得恒瑞医药的HRS-9821，2 项大额交易彰显MNC 对呼吸赛道的重视以及对PDE3/4 靶点药物的认可。PDE3 和PDE4 具有协同功能，可同时抑制气道平滑肌收缩和控制炎症反应，具有较大的应用潜力；同时，从Ensifentrine 的临床试验可以看出，患者基线不限制嗜酸性粒细胞计数，且背景治疗不含三联疗法，适应症范围较其他已获批药物更广和更具备差异化。基于在改善肺功能方面的优异临床结果，2024 年6 月Ensifentrine 获得FDA 批准上市销售，截至2025Q2 已累计销售2.17 亿美元，2025Q2 环比增长44%，成长空间广阔。PDE3/4 竞争格局温和，国内共3 家进入临床阶段，包括正大天晴、恒瑞及海思科，其中正大天晴进度领先，2025 年6 月已获批进入III 期注册临床研究，IIa 期疗效优异，IIb 及III 期临床试验较Ensifentrine 覆盖更广泛人群。
度普利尤单抗（IL-4R）及美泊利珠单抗（IL-5）慢阻肺适应症成功获批，聚焦高嗜酸性粒细胞人群。已上市的慢阻肺靶向药物仍较少，且适应症范围多集中于高EOS 特征，未被满足的空间仍较大。除PDE3/4 外，全球仅2 款单抗获批慢阻肺适应症。（1）IL-4R：赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是全球首个获批慢阻肺的靶向治疗药物（2024 年FDA 获批上市），在预防急性加重及改善肺功能方面显著优于安慰剂，随适应症的不断扩增，2024年度普利尤单抗销售额已超140 亿美元。三生国健的SSGJ-611、康诺亚的司普奇拜单抗、先声药业的乐德奇拜单抗进展较快，康方生物AK139 是首个IL-4Rα/ST2 双抗，值得期待。（2）IL-5：GSK 的美泊利珠单抗在METREX（有EOS 表型）及MATINEE 试验（患者基线EOS≥300cells/μL）中取得阳性结果，EOS 计数越高，降低急性加重发生率的效果越明显。然而，同靶点的本瑞利珠单抗（AZ）3 项III 期临床试验均未能显著降低急性加重年化发生率。
TSLP、ST2/IL33 等靶点尚无药物获批上市，国产厂家差异化创新。（1）TSLP：安进/AZ 的特泽利尤单抗是全球唯一已上市的TSLP 单抗，慢阻肺处于临床III 期阶段，IIa 期数据未达显著性，但同样发现嗜酸性粒细胞水平越高、疗效越显著。国产厂家进行差异化创新，正大天晴TQC2731 具有极强亲和力，与TSLP 结合效力较特泽利尤单抗高60 倍，同时半衰期长达23 天，有望带来更精准和稳定的抑制效果；康诺亚TSLP/IL13 双抗CM512 是全球首款长效双抗，人体半衰期约70 天；荃信生物/健康元的QX008N 同样具有优于特泽利尤单抗类似物的效力及良好的安全性，期待国产厂家临床试验的进一步推进。（2）ST2/IL33：该靶点是IL-4/IL-13 的上游通路，具有更广泛的药理作用，目前全球尚无药物获批上市，国内企业迈威生物、正大天晴等正处于探索阶段。
风险提示：临床研发进度不及预期，临床研究未达终点风险。 机构：国泰海通证券股份有限公司 研究员：张拓/丁丹 日期：2025-09-28
PDE3/4 抑制剂疗效突出、适用范围更广，迎来大额BD。2025 年7 月，默沙东以100 亿美元收购Verona，获得Ensifentrine；GSK 以总金额约125亿美元获得恒瑞医药的HRS-9821，2 项大额交易彰显MNC 对呼吸赛道的重视以及对PDE3/4 靶点药物的认可。PDE3 和PDE4 具有协同功能，可同时抑制气道平滑肌收缩和控制炎症反应，具有较大的应用潜力；同时，从Ensifentrine 的临床试验可以看出，患者基线不限制嗜酸性粒细胞计数，且背景治疗不含三联疗法，适应症范围较其他已获批药物更广和更具备差异化。基于在改善肺功能方面的优异临床结果，2024 年6 月Ensifentrine 获得FDA 批准上市销售，截至2025Q2 已累计销售2.17 亿美元，2025Q2 环比增长44%，成长空间广阔。PDE3/4 竞争格局温和，国内共3 家进入临床阶段，包括正大天晴、恒瑞及海思科，其中正大天晴进度领先，2025 年6 月已获批进入III 期注册临床研究，IIa 期疗效优异，IIb 及III 期临床试验较Ensifentrine 覆盖更广泛人群。
度普利尤单抗（IL-4R）及美泊利珠单抗（IL-5）慢阻肺适应症成功获批，聚焦高嗜酸性粒细胞人群。已上市的慢阻肺靶向药物仍较少，且适应症范围多集中于高EOS 特征，未被满足的空间仍较大。除PDE3/4 外，全球仅2 款单抗获批慢阻肺适应症。（1）IL-4R：赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是全球首个获批慢阻肺的靶向治疗药物（2024 年FDA 获批上市），在预防急性加重及改善肺功能方面显著优于安慰剂，随适应症的不断扩增，2024年度普利尤单抗销售额已超140 亿美元。三生国健的SSGJ-611、康诺亚的司普奇拜单抗、先声药业的乐德奇拜单抗进展较快，康方生物AK139 是首个IL-4Rα/ST2 双抗，值得期待。（2）IL-5：GSK 的美泊利珠单抗在METREX（有EOS 表型）及MATINEE 试验（患者基线EOS≥300cells/μL）中取得阳性结果，EOS 计数越高，降低急性加重发生率的效果越明显。然而，同靶点的本瑞利珠单抗（AZ）3 项III 期临床试验均未能显著降低急性加重年化发生率。
TSLP、ST2/IL33 等靶点尚无药物获批上市，国产厂家差异化创新。（1）TSLP：安进/AZ 的特泽利尤单抗是全球唯一已上市的TSLP 单抗，慢阻肺处于临床III 期阶段，IIa 期数据未达显著性，但同样发现嗜酸性粒细胞水平越高、疗效越显著。国产厂家进行差异化创新，正大天晴TQC2731 具有极强亲和力，与TSLP 结合效力较特泽利尤单抗高60 倍，同时半衰期长达23 天，有望带来更精准和稳定的抑制效果；康诺亚TSLP/IL13 双抗CM512 是全球首款长效双抗，人体半衰期约70 天；荃信生物/健康元的QX008N 同样具有优于特泽利尤单抗类似物的效力及良好的安全性，期待国产厂家临床试验的进一步推进。（2）ST2/IL33：该靶点是IL-4/IL-13 的上游通路，具有更广泛的药理作用，目前全球尚无药物获批上市，国内企业迈威生物、正大天晴等正处于探索阶段。
风险提示：临床研发进度不及预期，临床研究未达终点风险。 机构：国泰海通证券股份有限公司 研究员：张拓/丁丹 日期：2025-09-28
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